No quarto jogo, os papéis se invertem em relação ao primeiro Devil May Cry, do qual a quarta versão é uma sequência direta. O jogo possui um novo protagonista: Nero, um jovem meio demônio e meio humano (como Dante), que pertence a um grupo que idolatra Sparda (o Lendário Cavaleiro Negro; pai de Dante e de Vergil) e está incumbido de acabar com todos os demônios restantes. Sendo Dante um descendente de Sparda, este também é muito respeitado pelo grupo, o que se revela, mais tarde, quando Dante ataca a irmandade (apelidada de Holy Knights Order, ou Ordem dos Cavaleiros Sagrados) e assassina o "Papa" chamado Sanctus. A partir daí, Dante, que protagonizou todos os jogos anteriores, se torna o alvo da vingança de Nero. Os dois são parecidos fisicamente, mas o novo protagonista é mais jovem e suas roupas também diferem das de Dante, embora o estilo seja basicamente o mesmo. Os métodos de ataque de Nero são similares ao seu sósia. Ao que tudo indica, Nero é canhoto pois maneja sua espada (Red Queen) apenas com o braço esquerdo. Há o EXCEED, técnica que permite desferir golpes mais letais através da Red Queen. Também possui uma arma de fogo de cano duplo (Blue Rose), e ambas as formas de ataque podem ser trocadas num instante. Mas Nero tem também um outro truque por debaixo da manga: o seu braço direito (apelidado de Devil Bringer), que tem poderes demoníacos e simboliza o seu lado negro. Com ele, Nero libera uma espécie de sombra azulada, que agarra os oponentes. Com esta, pode trazê-los para perto ou afastá-los, conforme as necessidades. O Devil Bringer possibilita um novo mecanismo nas sequências de ataques, além de proporcionar severos danos aos oponentes (inclusive aos "chefes"), quando usado da maneira correta.
